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細胞因子是協調人體免疫反應的關鍵蛋白，廣泛存在于血液和組織液等內分泌液以及唾液和汗液等外分泌液中，是臨床評估患者健康狀況的重要生物標志物。在呼吸系統疾病中，病毒通過呼吸道進入人體后，免疫系統分泌各種調節炎癥的細胞因子，能夠刺激、集中和擴增免疫細胞。TNF-α作為一種典型的促炎類型細胞因子，在人體的免疫反應中尤為重要。通過監測汗液中的TNF-α濃度，可以有效地評估機體的免疫狀態。傳統的檢測方法，例如免疫熒光法和酶聯免疫吸附法，往往需要復雜的操作和較長的時間進行檢測，限制了其大規模應用。因此，發展可穿戴傳感器，實現對于痕量蛋白的檢測，成為新的研究熱點。基于二維材料(如MoS2和石墨烯)的場效應晶體管傳感器因其無標記、快速響應和高靈敏度等優點而備受關注，在人體代謝物和離子檢測方面得到了初步應用。然而，在真實的檢測中，人體外分泌液(如汗液)中雜質分子的存在會嚴重干擾痕量蛋白的有效檢測。因此，開發能夠直接檢測未稀釋汗液中細胞因子的可穿戴設備成為臨床研究的焦點。

日前，哈爾濱工業大學的潘昀路、胡平安教授團隊，設計開發了一種具有自動汗液輸送、雜質隔離和可重復使用功能的高靈敏度柔性監測系統——納米陣列二硫化鉬場效應管(NM-FET)。該系統將具有逐步潤濕性表面的納米陣列和用Nafion/適配體修飾的場效應管傳感器進行集成，該系統可檢測真實汗液中10fM~1nM范圍變化的TNF-α蛋白濃度。相關工作以“Flexible/Regenerative Nanosensor with Automatic Sweat Collection for Cytokine Storm Biomarker Detection”為題發表在《ACS Nano》，并被選為當期封面。文章共同第一作者為哈爾濱工業大學機電工程學院助理研究員黃聰、2023級博士生楊煒嵩、2021級博士生王昊、2018級博士生黃穗楚。

圖文解讀

該NM-FET檢測系統主要由兩部分組成:具有逐步潤濕性表面的納米陣列和經Nafion/適配體修飾的場效應管。納米陣列由直徑為1μm的聚苯乙烯微球組成。經全氟葵基三氯硅烷(FDTS)處理和氧離子刻蝕后，納米陣列表面形成親/疏水區域。納米陣列表面不同區域的潤濕性變化能夠讓汗液在測試地點實現自動收集和運輸。此外，二硫化鉬場效應管部分通過在MoS2材料表面上使用Nafion作為適配體的依附位點進行修飾，使得場效應管具有可回收性。同時NM-FET的超薄、超柔性基底，能夠承受一定程度的彎曲變形。NM-FET檢測系統通過自動汗液收集/過濾以及真實汗液中痕量蛋白的高靈敏度檢測，可實現對人體免疫狀態變化的實時監測。

圖1 NM-FET的原理圖概述

NM-FET的制備和特性表征

NM-FET中主要包括兩個部分：場效應管和納米陣列。納米陣列的SEM顯示微球大部分區域的排布方式呈現蜂窩狀，小部分區域的微球排布則存在缺陷。電極區域SEM中紅色區域為MoS2，藍色區域為Au電極，綠色區域為襯底。使用FDTS旋涂納米陣列，XPS能譜顯示出明顯的F峰，證明了FDTS的成功修飾。使用氧離子刻蝕納米陣列表面，發現O/C峰值比增加到2.48，這說明氧離子刻蝕導致納米陣列表面氧化物的增加。測量MoS2表面修飾Nafion和適配體后的轉移特性曲線，通過修飾前后的電流偏移變化，證明MoS2表面Nafion和適配體的成功修飾。

圖2 NM-FET的制備與表征

NM-FET中場效應管的電學性能

為了評估不同批次NM-FET的性能穩定性，測試多個批次場效應管傳感器的轉移特性曲線，發現其顯示出較為良好的一致性。為驗證人體溫度變化對NM-FET的影響，場效應管測試了溫度范圍30°-70°的電學性能，其轉移特性曲線的電流只從3.99 μA降低到3.7 μA。NM-FET在室溫非密封條件下存儲六周，每周測試NM-FET的轉移特性曲線，其電流變化率僅為4.42%。以上結果說明制造批次，溫度以及長時間存儲對NM-FET系統的電學性能影響較小。為了驗證NM-FET柔性基底的抗形變能力，利用彎曲、折疊和皺縮來測試每次變形后NM-FET的電學特性變化，結果表明NM-FET在經歷形變后仍能保持較高的電學穩定性。

圖3 NM-FET中場效應管組成部分的電學性能

納米陣列的液體運輸能力

為了實現汗液自動收集和輸送功能，探究了旋涂不同濃度FDTS以及氧離子刻蝕時間對納米陣列表面接觸角的影響。當納米陣列未旋涂FDTS時，表面接觸角約為32.32°，此時納米陣列表面不親水也不疏水。而經過FDTS旋涂后，納米陣列表面接觸角迅速增大，形成高度疏水狀態。隨后，納米陣列表面選擇部分區域進行氧離子刻蝕，將其轉化為高親水性表面，從而實現納米陣列表面的階梯式潤濕性。從通道的正/反方向模擬汗液采集運輸，由于汗液通道的收集區與檢測區存在形狀和大小上的差異，液體只會正向從收集區自動運輸到檢測區，驗證通道自動單向輸送汗液的能力。

圖4 NM-FET中具有逐步潤濕性的納米陣列

NM-FET系統的檢測能力和可回收性

在真實檢測中，人體外分泌液中雜質分子的存在會嚴重干擾蛋白的有效檢測。為了證實該檢測系統在不同溶液中的檢測能力，NM-FET分別在磷酸鹽緩沖溶液(PBS)、人工尿液和真實尿液中檢測，均表現出較為出色的檢測能力。適配體和蛋白結合后通常無法自行分離，因此大多數基于適配體檢測的傳感器是一次性的。而如果可將傳感區域進行回收處理，即可實現傳感器的重復利用。由于Nafion可溶于酒精，將使用過的NM-FET浸入酒精，MoS2通道表面的Nafion溶解，即可恢復到原始MoS2通道狀態。隨后使用Nafion和適配體進行另一輪修飾，可恢復NM-FET的檢測能力。對NM-FET進行30次循環，每10次循環后測量MoS2表面的拉曼光譜，并使用修飾后的NM-FET進行TNF-α濃度檢測。結果表明NM-FET可循環使用30次檢測周期，這有效提高了檢測系統的資源利用效率。

圖5 TNF-α蛋白的檢測及NM-FET的循環使用

對納米生物傳感器而言，能夠對真實環境中人體分泌物樣本實現直接檢測至關重要。首先采用ELISA測定了汗液和血液中TNF-α蛋白濃度的關系。其次NM-FET檢測系統對Nafion和適配體單獨修飾和使用Nafion/適配體多步修飾進行性能比較，驗證了Nafion/適配體多步修飾對于TNF-α蛋白檢測的有效性。采用IL-6、IFN-γ和CTNI蛋白與TNF-α蛋白進行對比測試，驗證了該特定序列適配體對TNF-α蛋白的特異性。最后，使用NM-FET系統進行真實人體汗液測試以及單一濃度連續監測。發現隨著TNF-α蛋白濃度從0到1nM的增加，電流始終呈上升趨勢；在20小時連續監測時，NM-FET檢測系統的電流保持相對穩定，說明NM-FET具有一定的連續監測能力。

圖6 NM-FET系統對真實汗液樣本的檢測能力

總結展望

作者將具有逐步潤濕性表面的納米陣列，雜質隔離的Nafion隔離層以及超薄、超柔性基底等進行結合，開發了納米陣列二硫化鉬場效應管(NM-FET)，具有汗液自動收集運輸、雜質多層隔離、高靈敏度蛋白檢測以及可重復使用等多種功能，NM-FET可以有效分析真實汗液樣品中的TNF-α蛋白濃度，有望在臨床應用中實時監測人體汗液中TNF-α蛋白水平。

來源：高分子科學前沿

論文鏈接：

Liu, L., Ji, Y., Bianchi, M. et al. A metastable pentagonal 2D material synthesized by symmetry-driven epitaxy. Nat. Mater. (2024). https://doi.org/10.1038/s41563-024-01987-w

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原標題：《【復材資訊】哈工大潘昀路、胡平安教授ACS Nano：柔性可穿戴式場效應管傳感器用于汗液中痕量蛋白的直接檢測》