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- 光遺傳學技術(shù)：開啟全盲患者的新“視界”
- 來源：科技日報 作者: 陳可軒 發(fā)表于 2024/7/17
視覺作為感官體驗的基石，對于個體與外界的聯(lián)系至關(guān)重要。視網(wǎng)膜色素變性等遺傳性眼病導致的視覺喪失，給患者的日常生活帶來諸多不便。
在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域，人工耳蝸技術(shù)已成功幫助不少聽障人士重獲聽覺。那么，全盲患者能否期待通過類似的方式重獲視覺呢？光遺傳學技術(shù)正在為全盲患者鋪就一條通往光明的道路。
記者了解到，北京腦科學與類腦研究所（以下簡稱“北京腦所”）所長羅敏敏帶領(lǐng)的研究團隊，開發(fā)了一項針對因視網(wǎng)膜色素變性導致的失明的基因治療技術(shù)。該技術(shù)有望利用光遺傳學工具幫助全盲患者恢復光感，甚至可以讓他們重建圖像識別能力。
在羅敏敏團隊的推動下，北京生命科學研究所和北京腦所聯(lián)合健達九州（北京）生物科技有限公司（以下簡稱“健達九州”）開展研究成果轉(zhuǎn)化，并推出基因治療藥物。今年以來，已有多例全盲受試者參與了基因治療藥物的臨床試驗。
給神經(jīng)細胞裝上光控開關(guān)
近十年來，光遺傳學技術(shù)得到廣泛應用。通過光來操控神經(jīng)元活動是科學家長久以來的夢想。在光遺傳學技術(shù)誕生前，研究人員主要依賴傳統(tǒng)的電刺激或藥理學手段，實現(xiàn)對大腦特定細胞的控制，但這些方法在時空精度及細胞選擇性上有明顯局限。
直到2005年，美國斯坦福大學迪賽羅斯實驗室利用在神經(jīng)細胞中表達光敏蛋白ChR2，實現(xiàn)了對神經(jīng)功能的毫秒級精確調(diào)控。光遺傳學技術(shù)自此成為神經(jīng)科學研究領(lǐng)域的一把利劍。
“光遺傳學技術(shù)通過在細胞中引入特定的光敏蛋白，使得研究人員可以利用光照精確地激活或抑制目標神經(jīng)元，從而深入探索神經(jīng)元的行為功能與機制。”羅敏敏介紹。
光敏蛋白的多樣性賦予了它們各自的特性和功能，而這些差異的核心在于它們對光的響應機制。2022年，羅敏敏團隊揭示了一種源自雞的新型光敏蛋白——視蛋白5的獨特潛力。該光敏蛋白對可見光尤其是藍綠光，展現(xiàn)出超常敏感性。相較于傳統(tǒng)光遺傳學工具，其敏感性提升了至少兩個數(shù)量級。此外，該光敏蛋白作為一個獨立組件的感光受體，能夠在毫秒級時間內(nèi)被光觸發(fā)，并具備亞細胞層面的空間準確度，能在極高的時間和空間精度下調(diào)控細胞內(nèi)的信號傳導路徑。
“值得一提的是，這種表現(xiàn)卓越的光敏蛋白并非人工設(shè)計，而是存在于自然環(huán)境中。”羅敏敏說，“這項研究不僅拓寬了光遺傳學技術(shù)的應用邊界，也為神經(jīng)科學研究提供了更精細的操作手段。在理解大腦復雜網(wǎng)絡(luò)及治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病方面，光遺傳學技術(shù)有著廣闊的應用前景。”
光敏蛋白成為“新感受器”
在人眼視網(wǎng)膜中，視錐細胞和視桿細胞扮演著至關(guān)重要的角色。它們將接收到的光線轉(zhuǎn)化為電信號，經(jīng)由雙極細胞傳遞至視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，最終送達大腦的視覺皮層，形成人的視覺。
視網(wǎng)膜色素變性是一種由遺傳因素引起的慢性致盲病癥，臨床發(fā)病率約為1/4000。該病會導致視網(wǎng)膜感光細胞及色素上皮層持續(xù)退化，最終使人視力衰退甚至完全失明。
基于光遺傳學原理，研究人員提出一項創(chuàng)新策略：將編碼光敏蛋白的基因直接導入視網(wǎng)膜色素變性晚期患者的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞，從而繞過受損的常規(guī)感光路徑，直接將光信號轉(zhuǎn)化為大腦可識別的視覺信息。
“多數(shù)全盲患者的問題在于視網(wǎng)膜上的‘光傳感器’——視錐細胞和視桿細胞損壞，而患者后端的神經(jīng)節(jié)細胞和腦神經(jīng)通路通常仍保持完好。”首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院眼科主任醫(yī)師張旭鄉(xiāng)解釋，“因此，從理論上講，只要能讓光敏蛋白成為神經(jīng)節(jié)細胞的‘新感受器’，賦予神經(jīng)節(jié)細胞感光能力，就能在一定程度上恢復患者視覺功能。”
在全球范圍內(nèi)，將光遺傳學技術(shù)應用于視覺恢復的研究正廣泛開展。“盡管這項技術(shù)為全盲患者帶來了希望，但要將其從實驗室推向臨床，還需克服諸多障礙。多數(shù)基于光遺傳學技術(shù)的療法依賴于特定波長的強光，需要用特殊的輔助設(shè)備將光聚焦到視網(wǎng)膜細胞。這不僅限制了相關(guān)療法的實際應用，也可能對視網(wǎng)膜造成傷害。”健達九州研發(fā)總監(jiān)翁丹瑋說。
因此，選擇并優(yōu)化合適的光敏蛋白，確保其具有適宜的光敏感度、響應速度及激活光譜，成為研究關(guān)鍵。羅敏敏團隊研發(fā)出一種基于腺相關(guān)病毒載體的注射液，其攜帶對光極度敏感的編碼新型光敏蛋白基因，只需一次玻璃體腔內(nèi)注射，即可在視神經(jīng)節(jié)細胞中表達此光敏蛋白，賦予視神經(jīng)節(jié)細胞感光能力。
“臨床前實驗顯示，表達新型光敏蛋白的神經(jīng)節(jié)細胞在自然光照下即可被有效激活。使用該方法極大減少了對輔助設(shè)備的依賴，降低了光毒性風險，為患者提供了更加安全、便捷的治療方案，有望幫助他們重獲與現(xiàn)實世界的互動能力，提升生活質(zhì)量。”翁丹瑋說。
科研成果加速走出實驗室
在相關(guān)政策扶持下，研究團隊正加速推動新型光敏蛋白基因治療臨床轉(zhuǎn)化的步伐。目前，該研究已順利通過首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會審查，于2024年初完成了首例臨床給藥試驗。
首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院眼科主治醫(yī)師梁小芳介紹，多數(shù)受試者在接受治療后，表現(xiàn)出積極的恢復跡象。例如，首位受試者在給藥兩個月后，開始能夠感知外部光源，準確判斷光的方向；四個月后，患者已經(jīng)能夠識別“E”字視力表上的視標。初步的試驗結(jié)果顯示，這一技術(shù)有望幫助患者在日常室內(nèi)光照條件下辨識燈光開關(guān)狀態(tài)，甚至幫助他們區(qū)分物體的基本形狀、大小及長度。
當前，團隊正積極招募更多參與者，以積累更豐富的臨床數(shù)據(jù)，進一步完善治療方案。同時，團隊正致力于優(yōu)化光敏蛋白的光敏性和光譜響應范圍，讓這一技術(shù)覆蓋更廣的視網(wǎng)膜疾病患者群體，改善患者生活質(zhì)量。
中國科學院院士、復旦大學教授楊雄里表示：“光遺傳學技術(shù)不僅為神經(jīng)科學的研究開辟了新天地，更為無數(shù)全盲患者點燃了希望之火。隨著技術(shù)的日益精進和臨床應用的廣泛拓展，我們熱切期盼這一技術(shù)能夠早日造福更多患者，讓他們重拾‘視界’的美好。”
責任編輯： 沈唯
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