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癌癥的特征在于許多被稱(chēng)為“癌癥標(biāo)志”的關(guān)鍵生物學(xué)過(guò)程，這些過(guò)程會(huì)重塑細(xì)胞及其周?chē)�環(huán)境，從而使腫瘤能夠形成、生長(zhǎng)和生長(zhǎng)。其中許多變化是由特定基因和蛋白質(zhì)介導(dǎo)的，與其他細(xì)胞過(guò)程協(xié)同工作，但具體情況因癌癥類(lèi)型而異，甚至因患者而異。

用于測(cè)量蛋白質(zhì)或基因表達(dá)的敏感工具，即使是在單細(xì)胞水平上，也有助于研究人員了解腫瘤微環(huán)境中存在的不同細(xì)胞類(lèi)型，以及這種成分在治療后如何變化。然而，這些檢測(cè)不一定顯示哪些蛋白質(zhì)是活躍的或與腫瘤進(jìn)展相關(guān)，或者允許臨床醫(yī)生無(wú)創(chuàng)地監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展或其對(duì)治療的反應(yīng)。例如，一種蛋白質(zhì)可以作為旁觀者存在于癌細(xì)胞中，但不是其細(xì)胞轉(zhuǎn)化的積極參與者。催化細(xì)胞內(nèi)生化反應(yīng)的酶可以更清楚地了解在特定時(shí)間靶向哪些基因或蛋白質(zhì)。

在最近發(fā)表在《自然通訊》上的工作中，麻省理工科赫綜合癌癥研究所的研究人員開(kāi)發(fā)了一套酶靶向納米級(jí)工具，用于實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)展和治療反應(yīng)，將酶活性映射到腫瘤內(nèi)的準(zhǔn)確位置，以及分離相關(guān)的細(xì)胞群進(jìn)行分析。

“我們希望這套新工具可以在臨床和實(shí)驗(yàn)室中使用，”John J. and Dorothy Wilson 健康科學(xué)與技術(shù)教授、計(jì)算機(jī)科學(xué)電氣工程教授和作者 Sangeeta Bhatia 說(shuō)的研究。“隨著進(jìn)一步的發(fā)展，臨床醫(yī)生可以使用納米傳感器來(lái)定制針對(duì)患者特定癌癥的治療方法，并監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)展和治療反應(yīng)，而研究人員可以使用它們更好地了解癌癥的分子生物學(xué)并開(kāi)發(fā)新的診斷工具，跟蹤和治療疾病。”

Bhatia 還是麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所和醫(yī)學(xué)工程與科學(xué)研究所的成員。這項(xiàng)研究是與 Tyler Jacks 實(shí)驗(yàn)室合作進(jìn)行的，由 Bhatia 實(shí)驗(yàn)室的前研究生 Ava Amini (Soleimany) '16 領(lǐng)導(dǎo)；和同樣來(lái)自 Bhatia 實(shí)驗(yàn)室的博士后 Jesse Kirkpatrick。

實(shí)時(shí)追蹤腫瘤

幾年來(lái)，Bhatia 實(shí)驗(yàn)室一直在開(kāi)發(fā)用于檢測(cè)癌癥的無(wú)創(chuàng)尿液檢測(cè)，包括結(jié)腸癌、卵巢癌和肺癌。這些測(cè)試依賴于與稱(chēng)為蛋白酶的腫瘤蛋白相互作用的納米顆粒。蛋白酶是一種酶，可作為分子剪刀切割蛋白質(zhì)并將其分解成更小的成分。蛋白酶通過(guò)切斷將細(xì)胞固定在適當(dāng)位置的蛋白質(zhì)細(xì)胞外網(wǎng)絡(luò)，幫助癌細(xì)胞從腫瘤中逃脫。

納米顆粒涂有靶向與癌癥相關(guān)的蛋白酶的肽（短蛋白質(zhì)片段）。當(dāng)納米顆粒到達(dá)腫瘤部位時(shí)，肽會(huì)被切割并釋放可以在尿液中檢測(cè)到的生物標(biāo)志物。

在目前的研究中，研究人員測(cè)試了他們是否可以使用這項(xiàng)技術(shù)不僅可以檢測(cè)癌癥，還可以準(zhǔn)確、靈敏地跟蹤癌癥的發(fā)展及其對(duì)治療的反應(yīng)。該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了一組 14 個(gè)納米粒子，旨在靶向在小鼠模型中誘導(dǎo)的非小細(xì)胞肺癌中過(guò)度表達(dá)的蛋白酶。當(dāng)這些納米顆粒在腫瘤微環(huán)境中遇到失調(diào)的酶時(shí)，它們已被調(diào)整為釋放條形碼肽。

每個(gè)納米傳感器都能夠跟蹤不同模式的蛋白酶活性，隨著腫瘤的進(jìn)展，蛋白酶活性發(fā)生了巨大變化。在使用肺癌靶向藥物治療后，研究人員能夠在短短三天內(nèi)迅速發(fā)現(xiàn)腫瘤消退的跡象。

細(xì)胞圖和種群

雖然現(xiàn)有的納米傳感器技術(shù)一般可用于跟蹤腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)，但它本身并不能揭示工作中的特定細(xì)胞過(guò)程。

“就像許多可用于評(píng)估癌癥分子標(biāo)志物的工具一樣，我們的尿液報(bào)告器將身體視為一個(gè)黑匣子，”柯克帕特里克說(shuō)。“雖然我們獲得了有關(guān)疾病狀態(tài)的一些信息，但我們想更多地了解導(dǎo)致疾病以特定方式表現(xiàn)的細(xì)胞或蛋白質(zhì)。”

在確定了感興趣的納米傳感器后，研究人員繪制了在腫瘤微環(huán)境中作用于這些傳感器的酶處于活躍狀態(tài)的位置。當(dāng)他們從納米傳感器上切割下來(lái)時(shí)，他們調(diào)整了他們的納米探針留下熒光標(biāo)簽，將不同的標(biāo)簽分配給不同的蛋白酶。在將納米探針應(yīng)用于肺組織樣本后，他們尋找標(biāo)簽如何分布的模式。

一個(gè)標(biāo)簽產(chǎn)生了一種奇怪的紡錘狀圖案，結(jié)果證明它屬于腫瘤脈管系統(tǒng)。研究人員確定了特定類(lèi)型細(xì)胞的蛋白酶活性：內(nèi)皮細(xì)胞，排列血管，周細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管功能并在血管生成中被積極招募——這是癌細(xì)胞生長(zhǎng)的典型標(biāo)志之一。血管生成允許腫瘤細(xì)胞募集現(xiàn)有血管并刺激新血管形成，以獲得腫瘤形成和進(jìn)展所需的營(yíng)養(yǎng)。

使用他們的納米探針根據(jù)細(xì)胞的酶活性對(duì)細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記和分類(lèi)，研究小組確定了與血管系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞群，這些細(xì)胞群顯示出與血管生成相關(guān)的基因的高度表達(dá)。研究人員還發(fā)現(xiàn)了周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間信號(hào)傳導(dǎo)的證據(jù)，這些細(xì)胞共同構(gòu)成血管組織中的血管生成血管。

標(biāo)志性觀察

在未來(lái)的工作中，該團(tuán)隊(duì)試圖確定在周細(xì)胞中活躍的特定蛋白酶，并剖析其在血管生成中的作用。有了這些知識(shí)，他們希望開(kāi)發(fā)出可以交付給患者的療法配方，以破壞與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)的血管的募集和形成。

然而，最終，該團(tuán)隊(duì)設(shè)想了一組納米探針同時(shí)針對(duì)癌癥的幾個(gè)重要特征且無(wú)創(chuàng)地針對(duì)患者。癌癥的其他標(biāo)志包括增殖信號(hào)傳導(dǎo)、生長(zhǎng)抑制因子的逃避、基因組不穩(wěn)定性、對(duì)細(xì)胞死亡的抵抗、失調(diào)的代謝以及侵襲和轉(zhuǎn)移的激活。由于癌癥會(huì)改變所有這些過(guò)程中的蛋白酶活性，因此該團(tuán)隊(duì)的納米探針可以設(shè)計(jì)為針對(duì)這些不同的過(guò)程，目的是提供驅(qū)動(dòng)疾病的腫瘤活動(dòng)的全面圖景。該方法可供希望研究癌癥模型中關(guān)鍵生物學(xué)現(xiàn)象的研究人員使用，也可供尋求無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)癌癥進(jìn)展并為患者選擇治療方法的臨床醫(yī)生使用。

這項(xiàng)研究得到了弗吉尼亞和 DK 路德維希癌癥研究基金、科赫研究所前沿研究計(jì)劃、科赫研究所癌癥納米醫(yī)學(xué)大理石中心和強(qiáng)生公司的捐贈(zèng)的部分支持。