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復制的染色體通過稱為粘連蛋白（綠色）的環狀蛋白質配對在一起，成為姐妹染色單體。一個姐妹染色單體中有兩個動粒（粉紅色：sister kinetochores），當從相反紡錘極伸出的繩狀微管抓住每個動粒時，就會產生張力，染色體在中期板上對齊。圖片來源：早稻田大學寺田實驗室

早稻田大學領導的一項研究揭示了特定致癌基因如何引發急性髓系白血病 (AML) 的分子機制。

AML 的特點是疲勞、呼吸急促和牙齦出血等癥狀，是一種從骨髓開始并由于白血病細胞快速生長而迅速影響血液的癌癥。這種異常是由染色體中的突變基因引起的，在關閉腫瘤抑制基因的同時打開致癌基因。當細胞分裂過程中染色體沒有正確復制時就會發生突變，即使細胞中 46 條染色體中的一條錯位也會導致錯誤分離。

為了防止這種染色體異常，細胞通過張力傳感器精確地控制染色體向新生細胞的分布，該傳感器定位被稱為著絲粒的復制染色體的中心區域，并檢測附著的微管是否正在對染色體施加正確的力。動粒，一種位于著絲粒的蛋白質復合物。

“自 1996 年發現酶 Aurora B 激酶 (Aurora B) 以來，我們發現 Aurora B 通過調節微管與動粒的連接以進行染色體調節而起到作為張力傳感器的不可或缺的作用，并且蛋白磷酸酶 2 (PP2A) 也發揮作用作為通過控制與 Aurora B 相關的染色體排列的張力傳感器，”東京早稻田大學的 Yasuhiko Terada 教授說。“然而，該系統極其復雜，其分子機制尚不清楚。”

在前中期，姐妹染色單體在中期板上沒有對齊，因為施加在姐妹動粒上的張力是不均勻的。然而，當對姐妹動粒施加等量的張力時，姐妹染色單體開始在中間對齊，細胞進入中期，姐妹動粒之間的距離從 0.4um 增加到 1.6um。當所有 46 個姐妹動粒之間產生高壓時，稱為 SAC 的檢查點機制被釋放，cohesin 被切割，這使得染色體均勻分布到子細胞中。張力傳感器位于 46 條姐妹染色單體的每個著絲粒上，如果一條染色體由于低張力而未對齊，SAC 會阻止黏連蛋白的裂解，從而使細胞停滯在中期。

在發表在《細胞生物學雜志》上的最新研究中，Terada 的團隊發現 SET/TAF1，一種 AML 的原癌基因，通過微調 Aurora B 和 PP2A 的酶活性，也可用作張力傳感器。由于三個張力傳感器相互作用，復制的染色體均勻分布到新生細胞中，防止染色體異常。

“由 SET 致癌基因 (SET) 編碼的蛋白質通過抑制著絲粒處的 PP2A 活性來維持 Aurora B 活性。此外，有趣的是觀察到盡管 SET 抑制了 PP2A 的活性以允許高 Aurora B 活性并在以下情況下調整微管附著染色體未對齊，它會從動粒上分離并降低 Aurora B 的活性，以在染色體對齊時穩定微管與動粒的附著，”Terada 解釋說。

30 到 40 個微管可以與人體動粒結合，但并非所有從相反紡錘極延伸的微管在開始時都正確連接。當微管附著在錯誤的動粒上時，張力低，染色體未對齊。Aurora B 是 CPC 復合體的一部分，通過磷酸化動粒蛋白來糾正錯誤連接的微管。在前中期，Aurora B 和 PP2A 以 Sgo2 蛋白作為支架共定位于著絲粒。Aurora B 通過自磷酸化激活，并被 PP2A 介導的去磷酸化抑制。由于SET直接與PP2A相互作用并抑制其活性，SET具有維持Aurora B活性的功能。當所有微管附著被糾正后，并且姐妹動粒之間的距離增加，Aurora B 保持在著絲粒，而 PP2A 和 SET 從 Aurora B 向著絲粒移動，并且 SET 隨后從著絲粒擴散到細胞質。Aurora B 不能再磷酸化動粒蛋白，并且由于 SET 不能抑制 PP2A 的活性，PP2A 使磷酸化的動粒蛋白去磷酸化并穩定正確的微管附著。由于張力傳感器、Aurora B、PP2A 和 SET 功能準確，動粒處的磷酸化平衡得以維持，從而實現精確的染色體對齊和分離。然而，異常的張力傳感器會導致染色體錯誤分離，從而導致非整倍體，導致癌癥和唐氏綜合癥等遺傳疾病。圖片來源：早稻田大學 Aurora 

此外，使用分子生物學技術的實驗研究了 SET 的致癌功能，以研究 SET 的著絲粒定位是否對染色體異常至關重要。結果表明，SET 破壞了著絲粒的張力傳感器機制，支持先前的研究，這些研究報告了如何在許多癌細胞中觀察到 Aurora B 的異常活動，以及 Aurora B 在正常細胞中的過度表達如何導致染色體錯位。

盡管要充分了解張力傳感器的分子機制仍有許多問題沒有得到解答，但 Terada 認為，這一發現可以作為進一步研究的基線，以闡明染色體錯誤分離和白血病發展導致癌癥惡性的分子機制，以及開發針對 SET 和 Aurora B 的抗癌藥物。